您现在的位置是:新锦江娱乐 > 新锦江注册 >
科技·前沿 近期科研扫描
时间:2019-07-30  点击:

  董忠军研究员为该文通信做者,生命科合核心博士生陈莎莎,硕士生蔡晨旭和PTN结合培育项目博士生李泽华为本文的配合第一做者,大学免疫学研究所林欣团队参取合做研究。该研究获得国度基金委、科技部和大学-大学生命结合核心经费支撑。

  细胞需要钙离子维系一般的生命勾当而钙失调(如钙超载等)则会导致多种疾病。细胞膜上的电压门控钙离子(如CaV1.3)通道切确调控钙离子内流及当时空动态,对于心脑等器官的心理机能至关主要,也取心律变态及帕金森症等严沉疾病亲近相关。因而,CaV 1.3等钙通道的机制及方式成为根本研究及使用开辟的主要方针。临床上,钙通道剂(也称为拮抗剂)是常用的抗心律变态药;别的,针对阿尔茨海默症的药物迄今尚未霸占,而钙通道拮抗剂是当前研发中的主要先导药物之一。CaV 1.3通道后可以或许被流入的钙离子以负反馈形式敏捷减弱(即钙依赖性失活),多项研究这一过程由主要钙连系卵白—钙调素(calmodulin)所介导;同时,通道卵白的碳结尾可以或许通过取钙调素合作影响通道功能,成为另一类主要的反馈型调控。然而,对于碳结尾调控的根基效应仍存正在严沉争议:一方面碳结尾调控可以或许钙依赖失活,具有上调钙内流的倾向;另一方面有表白碳结尾减弱通道的能力(即电压依赖性激活),进而钙内流。两种对立效应同时发生,那么碳结尾对钙内流的影响事实是如何的?这是范畴内悬而未决的挑和性问题。

  典范理论认为,取云水中的液相反映比拟,颗粒物连系水中的反映能够忽略;且正在液相反映径中,NO2氧化SO2生成硫酸盐这一径的贡献能够忽略。前一认知次要是基于颗粒物连系水中的液态水含量要远低于云水含量(一般低至千分之一到十万分之一)这一现实;后一认知则是基于对分歧反映径正在典型云中(典型气态前体物浓度程度、典型云水pH等)下的理论计较得出的。而沉霾污染时的情景取典范情景有很大分歧(图1)。一方面,因为颗粒物浓度的大幅上升及静稳景象形象前提下的高相对湿度等,颗粒物连系水含量远高于典范情景;这使得颗粒物连系水中的反映总量大大提拔。另一方面,沉霾污染期间NO2浓度为典范云水情景下的50倍以上,这间接改变了NO2氧化径的相对主要性。最初,因为氨、矿物尘等碱性物质正在及华北地域的大量存正在,使得的颗粒物连系水的pH远高于美国等地域,呈现出特有的偏中性;而NO2氧化机制的反映速度跟着pH值的上升有大幅提拔。此外,该机制的反映速度能够无效注释基于典范理论的空气质量模子正在沉霾污染期间的模仿误差;这也进一步验证了该研究结论的准确性(图2)。

  冠状病毒刺突卵白(spike)为同源三聚体,位于病毒囊膜概况,是已知最大的病毒概况卵白。刺突卵白正在病毒取宿从细胞接触,取宿从细胞受体连系以及病毒-宿从细胞膜融合过程中起着环节感化,同时也是中和抗体连系及疫苗研发的主要靶点。

  该项研究操纵构成性及急性诱发的域间聚合,阐了然通道卵白碳结尾的三个环节域之间的协同,论证了碳结尾介导(CMI)对通控和钙内流的感化,阐发了碳结尾介导(CMI)机制取钙通道焦点门控特征的联系关系。同时,论文基于帕金森症中主要神经元的仿实计较成果,初步切磋了碳结尾介导(CMI)潜正在的病心理意义。

  大学学院硕士生惠霂霖(2016年7月结业)、博士后研究员吴清茹为本文配合第一做者,王书肖传授取美国密歇根大学梁赛博士为配合通信做者。本项研究遭到国度沉点根本研究成长打算(973)项目、国度天然科学基金、中国博士后基金、中国国度哲学社会科学基金严沉项目、区域质量协同立异核心等部分的支撑。

  高致病性冠状病毒传染是全球公共卫生的严沉。2002-2003年严沉急性呼吸道分析征冠状病毒(SARS-CoV)的迸发导致全球8000多人传染,800多人灭亡;2012年中东呼吸系统分析征冠状病毒(MERS-CoV)从中东地域起头风行,已导致1800多人传染,600多人灭亡。2015年世界卫生组织列出了8种可能惹起严沉迸发性风行的病原体,SARS冠状病毒和中东呼吸系统分析征冠状病毒名列此中。迄今为止,还没有针对这两种冠状病毒的性药物和疫苗。

  该研究表了然我国的复合型污染的特殊性(图3)。高SO2次要来自燃煤电厂,高NO2次要来自电厂和灵活车等,而起到中和感化的碱性物质氨、矿物尘等则来自工业污染、扬尘等其它来历。这些分歧的污染源正在我国同时以高强度排放,导致了硫酸盐以特有的化学生成径敏捷生成;这也是沉霾污染期间颗粒物浓度敏捷增加的次要缘由之一。

  大学医学院向烨研究组结合培育博士生桂淼和生命学院2014级博士生宋文飞为本论文的配合第一做者,泉传授和向烨研究员为本论文的配合通信做者。

  1月6日,大学医学院生物医学工程系冬研究组正在《e生命》(eLife)期刊正在线颁发了题为“基于碳结尾的多域协同急性L型钙通道”(Cooperative and acute inhibition by multiple C-terminal motifs of L-typeCa2+channels)的研究长文(article)。论文工做分析操纵电心理、定量(FRET )荧光能量共振转移荧光成像、化学诱发异源多肽聚合、以及计较机模子仿实等手段,初次了一种L型电压门控钙离子通道的新型体例——“碳结尾介导”(CMI)。

  全球汞污染问题曾经惹起国际社会的普遍关心。2016年8月31日,我国正式向结合邦交存了《关于汞的水俣公约》的核准文书,成为第三十个批约国。按照公约要求,各缔约国应正在汞的供应来历和商业、添汞产物、利用汞或汞化合物的出产工艺、大气汞的排放、水体和地盘汞、以及汞废料处置措置等多个范畴开展污染节制。然而,中国相关范畴的研究目上次要集中正在大气汞排放,对公约其他条目涉及的汞供应取利用、水体和地盘汞等缺乏研究。此外,已有研究往往对分歧源进行孤立阐发,而忽略了源之间因为废料和副产物流动和利用导致的排放和,同时缺乏对水体和地盘汞的全球驱动力研究。

  鉴于淋巴细胞活化信号(SLAM)家族受体冗余性以及偶联卵白家族卵白的功能复杂性,偶联卵白缺陷惹起的天然杀伤T细胞(NKT)发育和辅帮性滤泡T(TFH)细胞分化缺陷的机制仍然不清。最新研究显示SLAM家族受体缺陷导致天然杀伤T细胞(NKT)发育严沉受阻,而辅帮性滤泡T(TFH)细胞分化一般,可是淋巴细胞活化信号(SLAM)家族受体缺失能够完全恢复淋巴细胞活化信号连系卵白(SAP)缺失所导致的辅帮性滤泡T(TFH)细胞分化阻畅,而对天然杀伤T细胞(NKT)发育的恢复感化甚微。因而,通过奇特的动物模子,他们全面解析出淋巴细胞活化信号连系卵白(SAP)依赖和非依赖的淋巴细胞活化信号(SLAM)家族受体信号对天然杀伤T细胞(NKT)发育和体液免疫的调控机制:淋巴细胞活化信号连系卵白(SAP)依赖的淋巴细胞活化信号(SLAM)家族受体活化信号正在天然杀伤T细胞(NKT)阳性选择过程中阐扬至关主要的感化;淋巴细胞活化信号连系卵白(SAP)不存正在时,淋巴细胞活化信号(SLAM)家族受体介导淋巴细胞活化信号连系卵白(SAP)非依赖的信号辅帮性滤泡T(TFH)的分化(图)。该研究将推进领会X连锁淋巴组织增生分析征病人T细胞缺陷的机制,为该疾病的医治供给理论根据。

  革兰氏阳性菌通过一系列分歧类型的排泄系统向胞外或者其他细胞排泄各类底物,包罗离子,小(如抗生素),大物质(如毒性卵白,脱氧核糖核酸)等,这些排泄出的底物大多都取人类健康互相关注。此中的II型排泄系统(T2SS)排泄的底物次要是折叠好的成熟卵白质,凡是是取疾病间接相关的毒性因子或效应卵白,此中比力熟知的有霍乱毒素、肠毒素,以及外毒素A。T2SS的外膜复合物排泄素GspD是排泄底物通细致菌外膜的最初通道,先前只要N结尾几个布局域的晶体布局,以及低分辩冷冻电镜布局。长久以来,缺乏高分辩率的布局消息来帮帮理解通道的全体构制及响应的底物排泄机理。

  淋巴细胞活化信号连系卵白 (SAP)依赖和非依赖淋巴细胞活化信号 (SLAM)家族受体信号的免疫调理感化。

  本研究采用物质流阐发的方式和多区域投入产出模子进行分析研究。成果表白,中国2010年汞输入量达到2643吨。此中,原生汞矿开采的汞输入量为926吨;因为利用燃煤、有色金属精矿等原料输入的汞量为1714吨;其余来自生物质燃烧。输入的汞次要排放到大气(633 吨)、到水体(84 吨)、到地盘(651 吨)、暂存正在固体废料和产物(795 吨)、固化不变化(420 吨)、随产物出口到其他国度(129 吨)。分歧出产勾当间的废料和副产物的流动和利用可以或许削减汞向地盘的量,可是由此带来102吨大气汞的二次排放。

  近日,大学学院王书肖团队合做成立中国汞流向并汞排放全球驱动力,生命学院李雪明研究组合做发文细菌II型排泄系统外膜复合物的排泄机制,医学院董忠军课题组报道一种人类免疫缺陷病的致病机制,医学院冬研究组发文钙离子通道的新体例,学院合做发文沉霾期间硫酸盐生成机制,生命学院泉、向烨研究组发文冠状病毒入侵宿从细胞环节步调。

  冬尝试室努力于“合成电心理学”研究,通过正在和细胞程度上功能沉建主要离子通道及其跨膜信号,研究取通道相关的病心理机制及干涉方式。冬及其课题组正在钙离子通道范畴的研究沉点正在于将自反馈调控取干涉因子亲近相连系,本研究是此标的目的上继前期工做(《天然》(Nature)2010; 《细胞报导》(Cell Reports)2015; 《通道》(Channels)2016)的最新进展。该项研究获得了国度天然科学基金委、市天然科学基金委、大学麦戈文脑科学研究所以及生命科合核心(CLS)等方面的支撑。

  大学生命学院李雪明研究员和浙江大学的朱永群传授为本工做的配合通信做者。大学生命学院2014级曲博生严照峰和大学、大学和生命科学研究所结合培育博士研究生项目(PTN项目)2014级博士生尹孟为本文配合第一做者。浙江大学博士生徐丹丹也参取了这项研究工做。该工做的冷冻电镜数据采集正在国度卵白质科学设备()的大学冷冻电镜平台完成,数据处置正在国度卵白质科学设备()大学高机能计较平台完成。该工做获得了生命科合核心、市布局生物学高精尖立异核心、国度天然科学基金委面上项目和科技部沉点研发打算的经费支撑。

  近年来及华北地域灰霾污染频发,影响范畴达30余万平方公里,影响人数逾4亿。针对沉灰霾时段的已有研究表白,硫酸盐是沉污染构成的次要驱动。正在绝对贡献上,沉污染期间硫酸盐正在大气细粒子PM2.5中的质量占比可达约20%,是占比最高的单体;正在相对趋向上,跟着PM2.5 污染程度的上升,硫酸盐是PM2.5 中相对比沉上升最快的。然而,现有的基于欧美等洁净地域的大气化学理论系统无释沉霾期间硫酸盐的敏捷生成。因而,找到硫酸盐正在沉灰霾情景下的特有生成径是注释沉霾构成过程的环节所正在。

  大学生物医学工程系博士生刘楠、杨亚雄及葛琳为论文的配合第一做者,冬博士为本文的通信做者,参取部门工做的做者还包罗大学博士后刘敏博士以及美国哥伦比亚大学医学院传授亨利·科尔克拉夫特(Henry Colecraft)博士。

  本研究分析使用了外场不雅测、模子模仿及理论计较等手段,成果表白:沉霾污染期间硫酸盐的敏捷生成次要是由二氧化硫(SO2)和二氧化氮(NO2)这两种气态前体物溶于颗粒物连系水(AW)后,正在我国北方地域特有的偏中性下敏捷反映生成的。颗粒物连系水是指PM2.5 正在高相对湿度下潮解所吸附的水分。该结论取硫酸盐生成机制的典范理论有较大分歧。

  该工做通过冷冻电镜单颗粒沉构的方式初次解析了全长排泄素GspD复合物约3埃分辩率的布局,包罗大肠杆菌(Escherichia coli)和霍乱弧菌(Vibrio cholerae)来历的两种复合物。这不只是T2SS外膜复合物第一个全长的原子分辩率布局,也是排泄素家族的第一个全长的原子分辩率布局。该工做初次了GspD复合物具有十五沉对称性(C15),分歧于之前报道的十二沉对称(C12)布局模子。该布局清晰地展现了卵白N端布局域构成的环形通道布局,了之前通过晶体布局猜测出来的不精确布局模子。该工做还初次察看到了一个由C端布局域构成的新鲜的双层β桶构制,此中每层至多有60根反平行的β股(β-strand)形成,是目前布局已知的最大β桶构制的通道。这一庞大的桶形布局由外概况上连系的S布局手把手环绕起来,阐扬不变双层β桶的感化。通过正在核心通道的边缘区域点突变的方式将很是保守的甘氨酸突变成丙氨酸,使封闭的排泄素通道改变成到一个半的形态,通过进一步的布局和功能阐发,本工做阐述了底物通过度泌素GspD通道的排泄机理。

  图为排泄素GspD卵白的冷冻电镜布局和通道开关的机制。(a)GspD复合物的电子密度图和原子模子图。上半部门为大肠杆菌(Escherichia coli)来历的GspD,下半部门为霍乱弧菌(Vibrio cholerae)来历的GspD,左半部门为电子密度图和原子模子叠加正在一路的顶视图。(b)半形态的布局取野生型的对比剖面图。电子密度图低通滤波到7埃。(c)基于获得的布局和生化验证提出的通道模子图。黑色圆圈暗示两头门控起转机的环节甘氨酸。

  这些研究成果表白,将来汞污染节制应从物质流的角度成立分析节制策略,从而削减汞的跨介质和跨部分污染,而不只仅是针对单一介质或某一行业开展减排节制。此外,研究发觉中国67%的汞排放/次要受本国消费的驱动,残剩排放次要受美国、日本等其他区域消费的驱动。此中,美国是中国汞排放/的最大外部驱动力。这些研究将为中国汞污染节制和履行汞公约供给根本数据支持,也将为汞公约的进一步完美和将来缔约国的义务分派供给主要科学根据。

  本研究通过冷冻电镜单颗粒三维沉构的方析了SARS冠状病毒刺突卵白四种构象的布局。此中构象一为三沉对称的布局,分辩率达4.3 埃,正在此构象下刺突卵白的三个受体连系区(RBD)都处于“向下”,因为空间位阻,SARS冠状病毒细胞受体血管严重素酶2(ACE2)无法连系刺突卵白,因而该构象为受体连系的非激活形态。其余三种构象刺突卵白的对称性被,一个受体连系区抬起处于“向上”,正在该构象下细胞受体能成功连系抬起的受体连系区而没有空间位阻,因而这三种构象为受体连系的激活形态。受体连系区从“向下”到“向上”的转换也是中和性抗体取spike的连系所必需,而且可推广到中东呼吸系统分析征冠状病毒等其他雷同的冠状病毒,这对理解冠状病毒侵染宿从细胞的机制,以及性药物和疫苗的开辟供给了主要指点。

  泉传授尝试室博士生周海霞,向烨研究员尝试室博士生许靖蔚和陈思炼参取了本项工做。该工做的冷冻电镜数据采集正在国度卵白质科学设备()的大学冷冻电镜平台完成,数据处置正在国度卵白质科学设备()大学高机能计较平台完成。本工做获得国度天然科学基金委、科技部沉点研发打算和市布局生物学高精尖立异核心等的经费支撑。

  冬研究组从碳结尾三个环节域的布局-功能阐发出发,发觉并成立了三元素协同组则:任何两元素若是正在空间距离上脚够“亲密“,三者将最终构成复合体、将钙调素从通道上驱除、进而改变通控特征。基于此,操纵化学小多肽间聚合构成 “亲密”组合,敏捷了钙电流瞬态峰值,但并不影响其稳态电流程度,二者配合表示为钙依赖失活的强度降低。连系其它,出钙内流可以或许确保被减弱下调,从而了前述的”矛盾效应”,所根据的根基现实是:碳结尾的本色是将钙电流峰值向其稳态值程度压低,其极限效力对应于钙依赖失活的最大强度。这一发觉同时提醒,碳结尾取钙依赖失活同为钙通道的负反馈调控,虽然由分歧的事务激发:别离为钙离子取钙调素连系或者是多肽取钙调素合作,但二者的终态共享不异的焦点门控模式,即通道的”“态:超低程度的激活但同时根基不再失活。以上道理及机制预期可以或许推广至“钙依赖易化”以及“碳结尾易化“等上调通道功能的“冲动剂”效应,而碳结尾调控的高精度布局-功能阐发等机制细节,以及其病心理感化,均为后续跟进研究的主要标的目的。本项研究同时也供给了开辟钙通道剂的新范式,神经元模子仿实计较的成果预示:碳结尾无望成为帕金森症等疾病的新型干涉手段。

  图1:典型云水情景(左图)取沉灰霾情景(左图)下硫酸盐分歧生成机制的相对主要性对比。蓝色、灰色暗影别离代不怜悯景下的典型pH值范畴。

  A图为碳结尾介导(CMI)三元素间的协同组则(左)。正在此中任何两元素空间距离脚够接近的环境下,第三个元素做为调控多肽通过碳结尾介导(CMI)体例L型钙通道。通过瞬时性小(雷帕霉素)毗连两个多肽(PCRD和DCRD)后,高峰值、强钙依赖性失活(CDI)的钙电流(左图中粉色)峰值大幅降低(削减约65%)同时钙依赖性失活根基消弭(青色)。初次了碳结尾介导(CMI)的主要特征:无论碳结尾介导(CMI)效力(potency)若何,终态钙依赖性失活的电流幅值维持不变,确保碳结尾介导(CMI)可以或许削减钙内流并定量决定了其极限效力(maximum potency),同时提醒碳结尾介导(CMI)机制可能取钙依赖性失活等典范过程雷同地参取通道的焦点门控。B图SNc(黑质纹状体)神经元模子中,钙依赖性失活可以或许减弱CaV1.3钙电流和自觉节律性振荡,进而缓解帕金森症(PD)中的钙超载(粉色),提醒可操纵钙依赖性失活开辟新型的疾病干涉手段。

  1月9日,大学生命科学学院李雪明课题组正在《天然布局和生物学》(Nature Structural & Molecular Biology)正在线颁发题为《细菌II型排泄系统的排泄素布局及其工做机制》(Structural Insights into Secretin Translocation Channel in Type II Secretion System)的研究论文,该工做通过冷冻电镜的研究手段初次了细菌II型排泄系统外膜复合物GspD排泄素通道的原子分辩率布局以及通道的半形态布局,连系响应的生化尝试,阐述了底物通过II型排泄系统排泄素的排泄机理。

  淋巴细胞活化信号(SLAM)家族受体具有传送淋巴细胞活化信号连系卵白(SAP)依赖和非依赖信号的能力,淋巴细胞活化信号(SLAM)家族受体传送淋巴细胞活化信号连系卵白(SAP)依赖信号对天然杀伤T细胞(NKT)细胞发育至关主要,淋巴细胞活化信号(SLAM)家族受体或者淋巴细胞活化信号连系卵白(SAP)缺失均导致天然杀伤T细胞(NKT)细胞发育受阻(左);淋巴细胞活化信号连系卵白(SAP)依赖的淋巴细胞活化信号(SLAM)家族受体信号对辅帮性滤泡T(TFH)细胞发育无关紧要,但对于X连锁淋巴组织增生分析征(XLP)病人,淋巴细胞活化信号(SLAM)家族受体改变成性受体,导致辅帮性滤泡T(TFH)细胞发育受损,体液免疫缺陷(左)。

  淋巴细胞活化信号连系卵白(SAP)基因突变导致人类X连锁淋巴组织增生分析征(XLP),表示为多种严沉免疫缺陷,如天然杀伤细胞(NK)功能低下、天然杀伤T细胞(NKT)发育受损和无丙种球卵白血症等。董忠军课题组持久努力于X连锁淋巴组织增生分析征免疫缺陷机理研究,曾发觉淋巴细胞活化信号连系卵白(SAP)缺失的天然杀伤细胞方向性不克不及杀伤血液细胞《天然免疫学》(Nature Immunology,2009),发觉淋巴细胞活化信号连系卵白(SAP)调理天然杀伤细胞活化的双沉机制《免疫》(Immunity,2012)。通过制备淋巴细胞活化信号(SLAM)家族受体家族全敲除小鼠,该课题组客岁曾发觉淋巴细胞活化信号(SLAM)家族受体缺陷导致天然杀伤细胞功能加强,并初次证明淋巴细胞活化信号(SLAM)家族受体做为本身性活化型受体参取天然杀伤细胞NK细胞功能获得 (Immunity, 2016)。

  泉传授和向烨研究员均为布局生物学高精尖立异核心及大学医学院流行症研究核心,持久处置病毒侵染及免疫逃逸相关的布局生物学研究。2013、2014和2015年,泉传授和琦传授团队正在《细胞研究》(Cell Research)、《科学-医学》(Science Translational Medicine)和《科学演讲》(Scientific Reports)上别离报道了中东呼吸系统分析征冠状病毒概况刺突卵白的受体连系区受体连系区取人受体二肽基肽酶4(DPP4)复合物的晶体布局,靶向受体连系区的中东呼吸系统分析征冠状病毒人源中和性抗体MERS-4和MERS-27的筛拔取判定,以及MERS-27阐扬中和感化的机制。2016年2月,向烨研究员团队取合做者正在《科学》(Science)期刊道了埃博拉病毒概况糖卵白GP取高效中和抗体的冷冻电镜布局和中和机制;6月,向烨研究员团队又正在《天然》(Nature)期刊道了噬菌体冲破细菌细胞膜的新机制。此次,两研究组配合协做,解析了SARS冠状病毒刺突卵白的冷冻电镜布局,并捕获到了病毒侵染过程中环节的两头形态,极大地推进了研究界对病毒侵染机制的理解。

  图2:基于不雅测数据计较所得的NO2非均相反映机制速度(红色圆点)取基于模子模仿估算的沉灰霾期间缺失的硫酸盐生成速度(菱形)对比。

  大学学院博士生郑光洁(2016年7月结业)取马普所的程雅芳传授为本文的配合第一做者,学院的贺克斌院士、马普所的程雅芳传授和尤里希·波舍尔(Ulrich Poschl)传授、苏杭传授做为配合通信做者,地学系统科学系的张强传授为主要做者。

   
友情链接:
Copyright 2018-2022 https://www.zzdl988.com All Rights Reserved. 版权所有